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Introducción
La amplia disponibilidad de la terapia antirretroviral ha hecho que la lucha contra el VIH sea mucho más fácil. Pero al igual que un caballo sin jinete, estos medicamentos no pueden hacer su trabajo solos. Tú deberás elegir y monitorear tu tratamiento cuidadosamente, trabajando junto con su proveedor de atención médica. Esto se debe a los obstáculos que pueden surgir antes o durante el tratamiento – uno de los más importantes es la resistencia a los medicamentos para el VIH.
Por suerte, hoy sabemos mucho acerca de cómo disminuir el riesgo de que se desarrolle resistencia y de cómo tratar un virus resistente. También tenemos acceso a tecnología importante que detecta un virus resistente a medicamentos y nos ayuda a tomar decisiones importantes de tratamiento. Estas pruebas de resistencia se han vuelto rutinarias en el cuidado médico del VIH.
Esta lección explica qué es la resistencia y cómo funcionan las pruebas de resistencia, incluyendo el papel que juegan en mejorar el éxito de la terapia antirretroviral.
¿Qué es la resistencia a los medicamentos?
En términos simples, la resistencia a los medicamentos se refiere a la capacidad de un germen que causa enfermedad – como una bacteria o virus – de continuar multiplicándose a pesar de la presencia de medicamentos que generalmente los aniquilan.
En el caso del VIH, la resistencia a los medicamentos es causada por cambios (mutaciones) en la estructura genética del virus. Estas mutaciones pueden provocar cambios en ciertas proteínas, más comúnmente enzimas, que ayudan a que el VIH se reproduzca (replique).
Las mutaciones son muy comunes en el VIH. Esto se debe a que el VIH se replica a una velocidad extremadamente rápida y a que no contiene las proteínas necesarias para corregir los errores que comete durante la replicación.
Las mutaciones ocurren al azar, diariamente, pero muchas no causan daño. De hecho, en realidad muchas mutaciones ponen al VIH en desventaja – ya que reducen la “capacidad” del virus (lo deterioran) y disminuyen su habilidad para infectar células CD4 en el cuerpo. Sin embargo, algunas mutaciones pueden darle al VIH una ventaja de supervivencia cuando se usan medicamentos contra el VIH, ya que estas mutaciones pueden bloquear a los medicamentos y no los dejan actuar contra las enzimas del VIH a las que deben atacar. Estas son las mutaciones preocupantes cuando hablamos de resistencia a los medicamentos.
El VIH se vale de varias enzimas para replicarse dentro de la célula humana. También se vale de proteínas, incluyendo la gp41 para adherirse a las células CD4 e infectarlas. Las mutaciones pueden ocurrir en cualquiera de estas partes del virus y causar resistencia a los medicamentos:
- Transcriptasa reversa: los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) y los inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa atacan a esta enzima
- Integrasa: los inhibidores de la integrasa atacan a esta enzima.
- Proteasa: los inhibidores de la proteasa atacan a esta enzima.
- gp41: los inhibidores de la fusión atacan a esta proteína de la pared exterior del VIH.
En las personas con VIH, la resistencia a medicamentos puede hacer que los medicamentos sean menos efectivos o completamente ineficaces, lo que puede reducir de manera importante las opciones de tratamiento.
¿Cómo ocurre la resistencia?
Las mutaciones que generan resistencia a los medicamentos para el VIH pueden aparecer antes o durante el tratamiento. A continuación vemos cómo sucede:
- Transmisión de VIH resistente a medicamentos. Muchas personas VIH positivas toman medicamentos para el VIH. Si alguien ha desarrollado resistencia a uno o más de esos medicamentos y tiene relaciones sexuales sin protegerse o comparte agujas con alguien que no está infectado, es posible que infecten a su pareja con una variante del VIH resistente a medicamentos – una cadena de VIH que contiene mutaciones que causan resistencia.
En los Estados Unidos y en otros países en los que se usa ampliamente el tratamiento para el VIH, entre el 5 por ciento y el 20 por ciento de las infecciones nuevas incluyen cadenas de virus que son resistentes al menos a un medicamento para el VIH.
- Durante el tratamiento. Incluso si alguien se infecta con VIH que no contiene mutaciones de resistencia a medicamentos (virus “tipo salvaje”), pueden ocurrir cambios genéticos con el transcurso del tiempo, incluso antes de comenzar tratamiento. Esto crea una gran mezcla de virus en el cuerpo. Algunas de esas variantes contienen las mutaciones necesarias para resistir a los medicamentos antivirales parcial o totalmente – lo que explica por qué el tratamiento con un solo medicamento (monoterapia) nunca debería usarse.
Inmediatamente después de que se comienza un tratamiento combinado para el VIH, la cantidad de virus tipo salvaje disminuye drásticamente. Sin embargo, si la cantidad de virus no se reduce y se mantiene a niveles muy bajos, las variantes de VIH pueden continuar replicándose, y adquirir más mutaciones. Y una vez que el virus ha acumulado suficientes mutaciones, puede desarrollarse un alto grado de resistencia a los medicamentos, lo que provoca que la carga viral aumente y que el nivel de CD4 disminuya.
Una preocupación importante con relación a estas mutaciones es que pueden causar resistencia cruzada. Esto significa que la resistencia del VIH a un medicamento puede automáticamente desarrollar resistencia a otros medicamentos de la misma clase. Por ejemplo, si tomas un régimen que contiene al INNTR Sustiva y tu virus se vuelve resistente al mismo, es muy probable que también sea resistente a los INNTR Viramune y Rescriptor, aunque nunca los hayas tomado.
Qué factores contribuyen al desarrollo de resistencia durante el tratamiento?
Si existe una "regla de oro" en el tratamiento antirretroviral, es esta: cuanto menor sea la cantidad de virus que hay en el cuerpo, menor será la posibilidad de que el virus continúe reproduciéndose y mutando. Un régimen anti VIH poderoso es la forma más eficaz de mantener al virus en un nivel bajo, preferiblemente indetectable (menos de 50 copias por mililitro, medido por medio de una prueba de carga viral sensible) y de retardar la aparición de otras mutaciones.
Lamentablemente, existen una serie de factores que pueden evitar que un régimen de medicamentos para el VIH alcance su potencia óptima. Ellos son:
- Una adherencia insuficiente al tratamiento: Para que los medicamentos para el VIH funcionen correctamente, deben tomarse exactamente como fueron recetados. Omitir algunas dosis o no tomar los medicamentos correctamente puede causar una disminución de la cantidad de medicamento anti VIH en la sangre. Si el nivel del medicamento baja demasiado, el VIH puede comenzar a reproducirse más libremente, y a acumular mutaciones adicionales.
Existen muchas razonas por las que alguien puede tener problemas de adherencia al tratamiento, incluyendo efectos secundarios, un horario complicado o ser olvidadizo. Si has estado teniendo problemas para adherirte a tu régimen, no hay que sentirse avergonzado – asegúrate de decirle a tu doctor para que puedan encontrar soluciones, esto puede incluir simplificar tu tratamiento.
Para entender mejor la importancia de la adherencia, haz clic en el siguiente enlace:
- Mala absorción: Los medicamentos anti VIH no solo deben tomarse a la hora indicada, también es necesario que se absorban en la sangre debidamente. Un medicamento, o una combinación de medicamentos, que no se absorbe adecuadamente puede alcanzar niveles demasiado bajos en la sangre y finalmente, permitir la reproducción del VIH y la acumulación de mutaciones resistentes a los medicamentos. Algunos medicamentos tienen restricciones alimenticias, que pueden afectar la absorción.
- Farmacocinética variable: Farmacocinética es el término que utilizan los investigadores para referirse a la forma en que el medicamento se absorbe, se distribuye, se descompone y se elimina del cuerpo. Las interacciones entre los medicamentos – incluyendo los medicamentos comunes para el VIH – pueden causar problemas graves. Por ejemplo, si el INTR Viread (tenofovir) se combina con el inhibidor de la proteasa Reyataz (atazanavir), la cantidad de Reyataz en la sangre puede disminuir peligrosamente a niveles muy bajos. Por eso es que se debe usar el inhibidor de la proteasa Norvir (ritonavir), que potencia a Reyataz en la sangre, si también se ha recetado Viread.
Hay muchas interacciones como esta. Asegúrate de que tu doctor sepa acerca de todos los medicamentos que tomas, incluyendo medicamentos recetados, de venta libre y suplementos nutricionales. Obtén una segunda opinión en Check My Meds, nuestro programa personalizado sobre interacciones entre medicamentos.
¿Tengo resistencia a los medicamentos?
La carga viral es una de las mejores maneras de determinar si el tratamiento para el VIH está funcionando. Una carga viral no-detectable es una señal excelente de que el tratamiento funciona correctamente. La carga viral también demuestra si el tratamiento no está funcionando correctamente:
- Tu carga viral no llega a ser indetectable durante los primeros meses después de haber iniciado un régimen de medicamentos anti VIH.
- Tu carga viral pasa de ser indetectable a ser detectable (nota: normalmente, una única "irregularidad" en tu carga viral no es indicio suficiente de que tu régimen de medicamentos ha dejado de funcionar).
- Tu carga viral detectable continúa aumentando, a pesar de que sigues tomando el régimen de medicamentos anti VIH que te recetaron.
Sin embargo, mientras que la carga viral puede ayudarte a determinar si tu régimen de medicamentos anti VIH sigue funcionando correctamente, no puede explicar por qué dejó de funcionar como debería. Aquí es donde se usan las pruebas de resistencia. Estas pruebas pueden ayudar a tu proveedor de atención médica y a ti a determinar si el virus se ha vuelto resistente a los medicamentos que estás tomando – o si aún no has comenzado el tratamiento – ayudar a determinar si te infectaste con un cepa del VIH que pueda afectar tu elección de medicamentos.
¿Cuándo hay que hacer pruebas de resistencia?
Las guías de tratamiento del VIH, incluyendo las del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) y las de la Sociedad Internacional de SIDA (IAS-USA), recomiendan hacer la prueba de resistencia a todas las personas VIH positivas. Ahora veremos cuándo hay que hacer estas pruebas:
- Cuando recién se diagnostica el VIH. Puede resultar útil saber si te infectaste con una cepa del VIH resistente a medicamentos – y a qué medicamentos. Para obtener resultados más certeros, deberías hacerte una prueba de resistencia inmediatamente después del diagnóstico positivo de VIH, incluso si no vas a comenzar a tomar tratamiento por varios meses o años (la información se guardará en tu expediente y ayudará a guiar tu tratamiento cuando llegue el momento).
Sin embargo, es importante notar, que las pruebas de resistencia no siempre producen resultados certeros cuando se usan de esta manera. Inmediatamente después de que una cepa resistente ingresa al cuerpo comienza a reproducirse. Con el tiempo, puede surgir una cepa tipo salvaje del virus, que fuerza a la cepa resistente al medicamento a que se esconda o no pueda detectarse con las pruebas de resistencia. En otras palabras, la prueba puede producir información no confiable si ha pasado mucho tiempo desde que ocurrió la infección.
- Si els tratamiento parece no estar funcionando. Si la carga viral no llega a ser no-detectable después de iniciar un régimen nuevo de tratamiento, o si se vuelve detectable después de un tiempo de ser no-detectable, la prueba de resistencia puede ayudar a determinar la causa. Para obtener mejores resultados, la prueba debería hacerse mientras estás tomando tu régimen de tratamiento – siempre y cuando la carga viral sea detectable – o dentro de las primeras semanas después de suspender el tratamiento.
Si no se encuentra resistencia, el problema puede ser una mala adherencia, dificultades de absorción o interacciones entre medicamentos. Es mejor remediar estos problemas antes de que aparezcan mutaciones de resistencia. Si se encuentra resistencia, estas pruebas ayudan a determinar qué medicamentos han dejado de funcionar (la gente rara vez desarrolla resistencia a los tres o cuatro medicamentos que está tomando) y a determinar por cuáles medicamentos cambiarlos.
- Durante el embarazo. Si eres VIH positiva y quedas embarazada, la mejor manera de reducir el riesgo de transmitir el virus a tu bebé es tener una carga viral no-detectable y mantenerla así- al menos hasta que nazca el bebé. La prueba de resistencia antes y durante el tratamiento puede ayudar a conseguir este importante objetivo.
¿Qué pruebas están disponibles?
En general hay dos tipos de pruebas de resistencia disponibles para las personas con VIH: la prueba genotípica y la fenotípica. Debido a que la prueba genotípica proporciona resultados en una o dos semanas – en lugar de las dos, tres o cuatro semanas que demora la prueba fenotípica – es la opción preferida para pacientes que tienen que comenzar tratamiento. Para las personas en las que la terapia del VIH ha dejado de funcionar, las guías de tratamiento del DHHS recomiendan usar pruebas de resistencia para confirmar el fracaso del tratamiento y para seleccionar un régimen nuevo. Se prefiere hacer una prueba genotípica en los casos de fracaso con un primero o segundo régimen. Las guías dicen que se debería hacer una prueba fenotípica en las personas con mucha más resistencia a medicamentos.
Entre los pacientes que han usado muchos medicamentos en el pasado, interpretar los resultados de ambas pruebas juntas quizás sea más útil. Una compañía, Monogram Biosciences, hace una prueba fenotípica y genotípica en una muestra de sangre y proporciona ambos resultados en un solo reporte de laboratorio, llamado PhenoSense GT. En general, ambas pruebas funcionan bien en personas con una carga viral de 500 o más, y preferiblemente con al menos 1,000 copias de VIH.
Las siguientes dos secciones revisan las pruebas genotípicas y fenotípicas en detalle.
¿Qué es el análisis de resistencia genotípica?
La prueba de resistencia genotípica examina la estructura genética real (o genotipo) del VIH obtenido de una persona (sólo se necesita una simple muestra de sangre). Se examina al VIH para detectar la presencia de ciertas mutaciones genéticas conocidas por causar resistencia a determinados medicamentos.
Por ejemplo: los investigadores saben que Epivir y Emtriva no son eficacez frente a formas del VIH que contienen la mutación "M184V" en su enzima transcriptasa reversa. Si una prueba de resistencia genotípica descubre una mutación en la posición M184V, es posible que el VIH de esa persona sea resistente a Epivir y Emtriva y que no responda dichos medicamentos
Muchos medicamentos, como los inhibidores de la proteasa y otros análogos nucleósidos, necesitan patrones de mutaciones complejos para que se produzca resistencia. De esta manera, interpretar los resultados de una prueba genotípica puede resultar difícil, ya que diferentes mutaciones – y diferentes combinaciones de mutaciones, especialmente en pacientes con mucha experiencia – pueden significar cosas diferentes. Sin embargo, dado que el conocimiento de las mutaciones y de sus diferentes patrones continúa aumentando considerablemente en los últimos años, los laboratorios pueden proporcionar información precisa y útil para los proveedores de atención médica.
Ejemplos de pruebas genotípicas disponibles incluyen: Bayer Health Diagnostics’ HIV-1 TrueGene, Celera Diagnostics/Abbott Laboratories’ViroSeq, LabCorp’s GenoSure (Plus) y Monogram Biosciences’ Gene Seq.
Para aprender más acerca de mutaciones específicas y genotipos, recomendamos visitar el sitio de la base de datos de resistencia a medicamentos del VIH de la Universidad de Stanford. Ellos mantienen una lista detallada de varias mutaciones asociadas con resistencia a cada uno de los antirretrovirales aprobados, junto con herramientas interactivas que tú y tu médico pueden usar para verificar los resultados de tu prueba genotípica.
¿Qué es el análisis de resistencia fenotípica?
A diferencia del análisis de resistencia genotípica, que busca las mutaciones genéticas especiales que provocan la resistencia a los medicamentos, la prueba fenotípica mide directamente la sensibilidad (o fenotipo) del VIH de una persona en respuesta a ciertos medicamentos antivirales. Debido a la manera en que funciona la prueba de fenotipo y la forma en que se proporcionan los resultados, muchos expertos creen que estas pruebas son más integrales y confiables que las pruebas genotípicas, especialmente en muestras de pacientes que han probado y fracasado con un gran número de medicamentos para el VIH en el pasado.
Para decirlo de manera sencilla, la prueba fenotípica se realiza colocando muestras del VIH de una persona en tubos de ensayo con cada medicamento anti VIH para observar cómo reacciona el virus. Se evalúa la capacidad del virus de multiplicarse (o de no multiplicarse) en presencia de cada medicamento anti VIH. El virus se expone a distintas potencias, o concentraciones, de cada medicamento anti VIH. Se compara la capacidad del virus de cada persona para reproducirse ante la presencia de los medicamentos, con la de algunos virus de tipo salvaje conocidos por ser 100% sensibles a todos los medicamentos anti VIH. La comparación entre el virus de la persona y el virus de tipo salvaje brinda los resultados del fenotipo.
Estos resultados informan a los doctores la cantidad de medicamento que se necesita para detener la reproducción del VIH. En otras palabras, el laboratorio que realiza una prueba fenotípica está tratando de determinar la cantidad de medicamento necesaria para detener la reproducción del VIH.
Por ejemplo, si se necesitan cuatro veces más del INTR Ziagen (abacavir) para controlar la replicación del VIH, se dice que el virus tiene una “resistencia cuatro veces mayor o de cuatro pliegues” al medicamento. Si se necesitan siete veces más Ziagen, el virus es siete veces más resistente al medicamento.
Cuando recién aparecieron las pruebas fenotípicas, interpretar estos resultados era muy difícil. No estaba claro qué significaban los pliegues en cuanto a que el virus fuera completamente sensible, menos sensible o para nada sensible a ciertos medicamentos específicos. Como resultado, las compañías que realizan las pruebas de fenotipo comenzaron a trabajar con investigadores para comprender mejor los cambios de pliegues. Después de muchos años de experimentación, estas compañías desarrollaron “límites clínicos” – un componente importante de la prueba fenotípica que permite interpretar con mayor facilidad los cambios de pliegues y su relación con la sensibilidad del VIH a los medicamentos.
Regresando al ejemplo de Ziagen, usando el ensayo Phenosense HIV de Monogram Bioscience, el límite clínico inferior es de 4.5 pliegues y el límite superior es de 6.5 pliegues de resistencia. En otras palabras, un VIH con cuatro pliegues de resistencia a Ziagen es aún técnicamente sensible al medicamento, pero un VIH con siete pliegues de resistencia a Ziagen, es mucho menos sensible al medicamento y por lo tanto no es una buena opción de tratamiento.
En cuanto a los cambios de pliegues que caen entre el límite superior y el inferior, esto significa que hay una resistencia parcial (cuanto más alto sea el cambio del pliegue, menos sensible es el VIH al medicamento). Si bien siempre es mejor usar medicamentos que sean totalmente sensibles, a veces es necesario usar (o reusar) medicamentos a los que el VIH es parcialmente resistente.
Cada medicamento para el VIH tiene un límite clínico diferente, lo que puede resultar confuso. Para comprender mejor estos límites y facilitar la interpretación de resultados a los proveedores, los laboratorios que realizan estas pruebas proporcionan reportes detallados de cada prueba que realizan. Haga clic en el siguiente enlace para ver un ejemplo de reporte de una prueba de resistencia.
 Ejemplo de un reporte de una prueba de resistencia fenotípica
Existen dos pruebas fenotípicas “convencionales”: PhenoSense de Monogram Bioscience y Antivirogram de Virco Lab. Ambas evalúan los pliegues de resistencia disponibles para los INTR, inhibidores de la proteasa y los INNTR. Monogram cuenta con una prueba fenotípica separada llamada PhenoSense Entry, que analiza la sensibilidad del VIH al inhibidor de la entrada Fuzeon.
Otra prueba de Virco Lab es vircoTYPE HIV-1. Esta es una prueba fenotípica “predictora” que usa los resultados de pruebas genotípicas para determinar el fenotipo del virus, sin realizar la prueba fenotípica. Para ello, el laboratorio usa la prueba genotípica para determinar si una muestra de VIH tiene mutaciones que causan resistencia. Una vez que se ha determinado el genotipo, el laboratorio investiga una base de datos que contiene el genotipo de miles de muestras de VIH recolectadas de otros pacientes. Luego recupera los fenotipos – los cambios de pliegue – que corresponden a dichas muestras, promedia la información y predice a qué medicamentos será más o menos sensible la muestra.
Es importante notar que la manera en que Monogram Biosciences y Virco calculan sus límites es diferente. Como resultado, los límites de una compañía (por ejemplo PhenoSense) no se pueden aplicar a los limites determinados por la prueba de otra compañía (por ejemplo vircoTYPE).
¿Cómo se puede evitar la resistencia a los medicamentos?
Hay varios pasos que las personas VIH positivas pueden seguir para prevenir (o, al menos reducir) la aparición de resistencia:
- Aprende todo lo que puedas sobre los medicamentos anti VIH. Cuanto más sepas, más fácil te resultará tomar las decisiones de tratamiento que te ayuden a evitar la resistencia a los medicamentos. Una buena forma de comenzar es leer la información sobre los medicamentos anti VIH que te brindamos en este sitio.
- Inicia el tratamiento con un régimen anti VIH poderoso. Es posible que el primer paso que des durante tu tratamiento anti VIH se convierta en tu mejor oportunidad para suprimir el virus por completo, y de prevenir el desarrollo de la resistencia a los medicamentos. Si deseas obtener un resumen sobre cuándo te conviene iniciar el tratamiento y una guía sobre cuáles son los medicamentos que debes usar primero, haz clic en el siguiente enlace:
- Cuando cambies de tratamiento, elige el más potente nuevo régimen. Siempre que sea posible, es mejor cambiar a un régimen que tenga tres medicamentos a los que la prueba de resistencia predice que funcionarán. Si es necesario, dos medicamentos activos es mejor que uno. Para una revisión sobre los cambios de tratamiento y guías para las mejores estrategias para hacerlo, haz clic en el siguiente enlace:
- Asegúrate de seguir las instrucciones. Es muy importante que las personas VIH positivas tomen sus medicamentos anti VIH tal como se los recetaron. La omisión de dosis, no tomar el número exacto de pastillas o comer cuando las pastillas deben tomarse con el estómago vacío, son algunas de las causas que provocan aumentos en la carga viral y que aparezcan mutaciones que favorecen la resistencia a los medicamentos (ver "adherencia").
- Comunícate con tu doctor. Es importante que sepas cómo debes tomar tus medicamentos en forma adecuada e informar a tu médico sobre cualquier problema que sea importante para evitar la resistencia a los medicamentos..
- Al iniciar el tratamiento vigila los efectos de tus medicamentos con frecuencia y posteriormente, en forma periódica. Con frecuencia, el primer signo del desarrollo de resistencia es un aumento en la carga viral. Además, existen informes de personas que se infectan con VIH resistente a los medicamentos. Vigilar la carga viral es una buena forma de prevenir la resistencia a los medicamentos. Si deseas obtener más información sobre cómo interpretar los resultados del análisis de carga viral, haz clic en el siguiente enlace:
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