¿Qué es la resistencia a los medicamentos?

Existen muchos tipos de gérmenes, o agentes patógenos, que pueden ingresar al cuerpo humano. Entre ellos están los virus, los hongos, las bacterias y los protozoos. Una vez dentro del cuerpo, la meta principal de esos gérmenes es sobrevivir y reproducirse.

Los productos farmacéuticos se desarrollan para atacar a esos gérmenes, y destruirlos o evitar que se reproduzcan en el cuerpo. Si estos gérmenes continúan reproduciéndose durante el tratamiento, pueden sufrir cambios, o "mutar," para "esquivar" a los medicamentos. Esto se llama resistencia a los medicamentos.

Cuando se desarrolla resistencia al medicamento, o a una combinación de medicamentos, éste pierde su capacidad de bloquear la reproducción del germen. Con el paso del tiempo, es posible que el tratamiento deje de funcionar por completo.

¿Cómo se desarrolla la resistencia a los medicamentos anti VIH?

La resistencia a un medicamento anti VIH significa que se redujo la capacidad de un medicamento, o de una combinación de medicamentos, para bloquear la reproducción del VIH dentro del cuerpo.

La resistencia al medicamento surge como resultado de cambios, o mutaciones, en la estructura genética del VIH. La estructura genética del VIH está formada por ARN ), una cadena comprimida de proteínas y enzimas que el virus necesita para infectar células y producir virus nuevos. Las mutaciones del VIH son muy comunes. El VIH se reproduce a una velocidad extremadamente rápida y carece de las proteínas necesarias para corregir los errores que se producen durante el copiado o replicación.

Dos de las enzimas más importantes del VIH son la transcriptasa reversa y la proteasa. Los análogos nucleósidos, llamados también inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) (haz clic aquí y en los enlaces siguientes para ver una lista de estos medicamentos) y los inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) tienen como objetivo de ataque a la enzima transcriptasa reversa. Los inhibidores de la proteasa (IP) tienen como objetivo de ataque a la enzima proteasa.

Otra proteína importante es la gp120 que se encuentra en la cubierta exterior (la envoltura) del VIH. Esta proteína es el objetivo de Fuzeon® (enfuvirtide; T-20), un medicamento anti VIH aprobado en 2003. Fuzeon impide que el VIH se una a las células T sanas del cuerpo, evitando de esa manera que estas células resulten infectadas por el virus.

Para que estos medicamentos anti VIH sean eficaces, primero deben unirse a la enzima adecuada. Ciertas mutaciones pueden evitar que un medicamento se una a la enzima y como resultado, la eficacia del medicamento frente al virus es menor.

Las mutaciones que generan resistencia a los medicamentos anti VIH pueden aparecer antes o durante el tratamiento.

¿Cómo se producen las mutaciones antes de iniciar el tratamiento anti VIH?

Las mutaciones que aparecen antes de iniciar el tratamiento anti VIH pueden presentarse de dos maneras: por selección natural y por transmisión de virus resistente a los medicamentos.

Selección natural

Poco después de que el VIH entra al cuerpo, el virus comienza a reproducirse a rápida velocidad (cerca de 10 billones de virus nuevos aparecen todos los días). Durante este proceso, el VIH crea copias perfectas de sí mismo (virus de tipo salvaje) así como también, copias con errores (virus con mutaciones). En otras palabras, en el cuerpo no hay un solo tipo de virus, sino que existe una gran población de virus variados llamados cuasiespecies.

Cuando el VIH se reproduce, quiere ser virus de tipo salvaje. Ésta es la forma más natural y poderosa del virus y como resultado, es la que mejor se reproduce. Antes de que empiece el tratamiento anti VIH, el virus de tipo salvaje es el más abundante en el cuerpo y el que domina a todas las otras cuasiespecies.

Cuando el VIH comete errores durante la copia, surgen mutaciones del virus llamadas variantes. Algunas variantes son demasiado débiles para sobrevivir y/o no pueden reproducirse. Otras variantes son lo suficientemente fuertes como para reproducirse, pero siguen siendo incapaces de competir con el virus de tipo salvaje que es más fuerte. Por lo tanto, la cantidad en el cuerpo es menor que la del virus de tipo salvaje.

Algunas variantes tienen mutaciones (a veces llamadas polimorfismos) que permiten que el virus desarrolle resistencia parcial o hasta total, a un medicamento anti VIH. Por ese motivo las personas VIH positivas jamás deben tomar un único medicamento anti VIH (monoterapia). Por ejemplo, el VIH sólo requiere una mutación en la enzima transcriptasa reversa (llamada "M184V") para volverse completamente resistente a Epivir® (3TC). Se presenta el mismo problema con los inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa Viramune® (nevirapine), Rescriptor® (delavirdine) y Sustiva® (efavirenz). La mutación "K103N" puede provocar que el virus se vuelva altamente resistente a estos medicamentos.

Y ya que estamos hablando de esto, no te preocupes por tener que aprender qué significa "M184V" o "K103N"; estos son simplemente nombres en código, dados por los científicos a cada mutación genética que identificaron al estudiar la resistencia a los medicamentos anti VIH.

Estas mutaciones del VIH se producen al azar, y no existe una forma comprobada de impedirlas. Normalmente, las variantes que contienen estas mutaciones no continúan desarrollando mutaciones adicionales; de hacerlo, comprometerían su capacidad de permanecer vivas dentro del cuerpo. De este modo, mientras estas variantes pueden ser completamente resistentes a un medicamento anti VIH, casi siempre son sensibles a otros medicamentos usados en un régimen. Por ese motivo un régimen con tres medicamentos funciona mejor: una variante puede ser resistente a uno de los medicamentos, pero es poco probable que también lo sea a los otros dos, debido a que se unen a distintas partes de la misma enzima o a distintas partes del virus.

Transmisión de virus resistente a medicamentos

Hoy en día, muchas personas VIH positivas toman medicamentos anti VIH. Si alguien ha desarrollado resistencia a uno o más de estos medicamentos anti VIH y tiene relaciones sexuales sin protección o comparte agujas con alguien que no está infectado con el virus, es posible que pueda infectar a su pareja con una variante resistente a los medicamentos (una cepa de VIH con mutaciones que causan resistencia a uno o más medicamentos anti VIH).

Veamos un ejemplo:

Daniel es VIH positivo, y ha estado tomando un régimen anti VIH compuesto por tres medicamentos: Crixivan, Retrovir y Epivir. Él no lo sabe, pero tiene una carga viral detectable y su virus contiene mutaciones asociadas a resistencia a estos tres medicamentos. Una noche mantuvo relaciones sexuales sin protección con Tracy, una mujer VIH negativa. Entonces, el virus de Daniel entra en el cuerpo de Tracy y comienza a reproducirse. El resultado final es que Tracy resultó infectada con una variante del VIH resistente a diversos medicamentos o "multirresistente" (MDR, sigla en inglés).

Al principio, la variante MDR en el cuerpo de Tracy dominaría al resto de los virus que se producen durante el copiado. Con el tiempo, surgirá un virus de tipo salvaje y por lo general, ese virus tenderá a dominar a la variante MDR. Sin embargo, esto no significa que la variante MDR desapareció; simplemente se convirtió en una minoría dentro de la población total de VIH.

Si algunos años más tarde Tracy decide iniciar un tratamiento con Crixivan, Retrovir y Epivir, el VIH de tipo salvaje disminuirá rápidamente, pero probablemente sea reemplazado por la variante MDR que ya está en su cuerpo. Como resultado, Tracy puede atravesar una situación difícil al tratar de reducir su carga viral o de mantener un nivel indetectable de la misma, debido a que tiene una variante de VIH resistente a los medicamentos.

De acuerdo con algunos estudios, entre el 10% y el 30% de todas las infecciones nuevas con VIH (definidas como personas infectadas con VIH durante los dos últimos años) incluyen cepas resistentes a al menos, un medicamento anti VIH. Para empeorar las cosas, muchos investigadores piensan que este porcentaje va a aumentar en los próximos años, y que muchas más personas se infectarán con cepas multirresistentes de VIH.

También es posible que alguien que ya estaba infectado con VIH, vuelva a infectarse con una cepa resistente del VIH. A veces, esto se conoce como "reinfección" o "superinfección."

¿Cómo se producen las mutaciones durante el tratamiento con medicamentos anti VIH?

Poco después de iniciar el tratamiento anti VIH, la cantidad de virus en el cuerpo disminuye notablemente. Lamentablemente, no existe un medicamento anti VIH, o una combinación de medicamentos, capaz de detener por completo la reproducción del virus. En otras palabras, siempre existe una pequeña población del virus en el cuerpo que continúa reproduciéndose, a pesar de la presencia de los medicamentos anti VIH.

Al contestar la pregunta anterior "¿Cómo se producen las mutaciones antes de iniciar el tratamiento anti VIH?," dijimos que en el cuerpo de una persona infectada existe una gran mezcla de virus. El tratamiento con medicamentos anti VIH disminuye la cantidad de cuasiespecies de VIH en el cuerpo. Reduce notablemente la cantidad de virus de tipo salvaje y además, disminuye el número de variantes.

Aún cuando el virus de tipo salvaje es la forma más poderosa y natural de VIH, también es el más sensible a los medicamentos anti VIH. Como resultado, las variantes del VIH existentes en el cuerpo tienen una ventaja en relación a la supervivencia, sobre la del virus de tipo salvaje. En presencia de un tratamiento anti VIH, las variantes pueden convertirse en la cepa dominante del VIH, aún cuando en el cuerpo exista una cantidad mucho menor del virus.

Con el tiempo, las variantes acumulan otras mutaciones. Algunas de ellas dañarán al virus, en tanto que otras limitarán aún más la capacidad que tiene un medicamento de detener su reproducción. Una vez que el virus acumuló una suficiente cantidad de mutaciones, los medicamentos anti VIH pierden la capacidad de unirse a él y evitar que se reproduzca. A medida que los medicamentos se vuelven más débiles, la cantidad de virus resistente a los medicamentos en el cuerpo aumenta, causando que una carga viral indetectable se vuelva detectable y que aumente con el paso del tiempo. Si el virus resistente a los medicamentos continúa reproduciéndose, puede acumular otras mutaciones más que lo harán completamente resistente a los medicamentos anti VIH.

Las mutaciones que surgen durante el tratamiento pueden dividirse en dos grupos: mutaciones primarias y mutaciones secundarias. Cada medicamento anti VIH se asocia como mínimo a una mutación primaria. Esta mutación genera gran preocupación, ya que es la mayor causa de resistencia a los medicamentos. Las mutaciones secundarias no causan resistencia a los medicamentos, a menos que exista una mutación primaria. Si hay mutaciones primarias y secundarias, la resistencia a los medicamentos puede volverse más complicada.

A pesar de que las mutaciones primarias y secundarias pueden hacer que el virus se vuelva resistente a los medicamentos anti VIH, por lo general producen un efecto negativo sobre la potencia del virus. Por ese motivo, algunas personas que están experimentando un aumento en su carga viral, no observan un descenso en los recuentos de células T, al menos al principio. En otras palabras, si el virus contiene mutaciones resistentes a los medicamentos, pierde su capacidad de causar daño al sistema inmunológico. Sin embargo, algunos estudios demostraron que ciertas mutaciones primarias y secundarias pueden refortalecer al virus y, probablemente, volverse aún más poderosas que el virus de tipo salvaje. Por lo tanto, la mayoría de los expertos recomiendan cambiar de tratamiento antes de que el virus acumule mutaciones adicionales.

Durante el tratamiento también es posible observar resistencia cruzada. Cuando el VIH se vuelve resistente a un medicamento, puede volverse automáticamente resistente a otros de la misma clase. Por ejemplo, las mutaciones primarias y secundarias del VIH que se presentan en alguien que está tomando el inhibidor de la proteasa Crixivan® (indinavir) son las mismas mutaciones que causan resistencia al inhibidor de la proteasa Norvir® (ritonavir). Aún cuando la persona no haya tomado Norvir hasta ese momento, es posible que tenga resistencia cruzada al medicamento y es poco probable que se beneficie con el mismo.

¿Cuáles son algunos de los factores que contribuyen a la acumulación de mutaciones resistentes a los medicamentos durante el tratamiento?

Si existe una "regla de oro" en el tratamiento anti VIH, es esta: cuanto menor sea la cantidad de virus que hay en el cuerpo, menor será la posibilidad de que el virus continúe reproduciéndose y mutando. Un régimen anti VIH poderoso es la forma más eficaz de mantener al virus en un nivel bajo, preferiblemente indetectable (menos de 50 copias por mililitro, medido por medio de una prueba de carga viral sensible) y de retardar la aparición de otras mutaciones.

Lamentablemente, existen una serie de factores que pueden evitar que un régimen de medicamentos anti VIH alcance su potencia óptima. Ellos son:

	Una adherencia insuficiente al tratamiento: Para que los medicamentos anti VIH funcionen correctamente, deben tomarse exactamente como fueron recetados. Quiere decir que se debe tomar la cantidad exacta de pastillas todos los días, cuidando de tomarlas con una cierta diferencia de horas entre sí, y se debe cumplir con los requisitos alimenticios (ver "baja absorción" más abajo). Omitir algunas dosis o no tomar los medicamentos correctamente puede causar una disminución de la cantidad de medicamento anti VIH en la sangre. Si el nivel del medicamento baja demasiado, el VIH puede comenzar a reproducirse más libremente, y a acumular mutaciones adicionales. Según algunos informes de investigaciones, para que un régimen de medicamentos continúe funcionando adecuadamente, se debe mostrar una adherencia o un cumplimiento mayor al 95%. Esto significa que hay que omitir menos de una dosis por mes. Para entender mejor la importancia de la adherencia, haz clic en el siguiente enlace: La importancia de adherirse al régimen de tratamiento
	Absorción disminuida: Los medicamentos anti VIH no solo deben tomarse a la hora indicada, también es necesario que se absorban en la sangre debidamente. Un medicamento, o una combinación de medicamentos, que no se absorbe adecuadamente puede alcanzar niveles demasiado bajos en la sangre y finalmente, permitir la reproducción del VIH y la acumulación de mutaciones resistentes a los medicamentos. Algunos medicamentos tienen restricciones alimenticias. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa Invirase® (saquinavir) debe tomarse con alimentos que, preferiblemente, contengan una cantidad moderada de grasa. Por otro lado, está el análogo nucleósido Videx® (ddl) o Videx® EC, que deben tomarse con el estómago vacío. Si no se cumple con los requisitos alimenticios mientras se están tomando estos medicamentos, sus niveles en el cuerpo disminuirán. Las personas con VIH también pueden padecer diarrea y vómitos. A causa de ello es posible que los medicamentos anti VIH sean expulsados de los intestinos demasiado rápido, reduciendo la cantidad de medicamentos absorbidos que pasan a la sangre.
	Farmacocinética variable: Farmacocinética es el término que utilizan los investigadores para referirse a la forma en que el medicamento se absorbe, se distribuye, se descompone y se elimina del cuerpo. Aún cuando dos personas reciban exactamente la misma dosis de un medicamento, la cantidad que llega a la sangre de cada uno puede ser mayor en uno que en el otro. Los factores que pueden contribuir a esta diferencia incluyen el peso corporal, la altura y la edad. También es cierto que algunas personas procesan o metabolizan los medicamentos en forma más rápida o más lenta que otros. Ésto puede acelerar, o reducir, la velocidad de eliminación del medicamento del cuerpo. En el futuro, los proveedores de atención médica quizás comiencen a realizar análisis de sangre para medir la cantidad de medicamento que hay en el cuerpo de los pacientes. Esto se llama monitoreo terapéutico de medicamentos y puede ayudar a determinar si una persona tiene en la sangre el nivel correcto de cada medicamento, y así garantizar que la carga viral se mantenga baja o indetectable.

¡Mi carga viral se hizo detectable! ¿Esto significa que se ha desarrollado resistencia a los medicamentos?

Hay tres formas de descubrir si tu régimen de medicamentos anti VIH ya no funciona:

1. Tu carga viral no llega a ser indetectable durante los primeros meses después de haber iniciado un régimen de medicamentos anti VIH.
2. Tu carga viral pasa de ser indetectable a ser detectable (nota: normalmente, una única "irregularidad" en tu carga viral no es indicio suficiente de que tu régimen de medicamentos ha dejado de funcionar).
3. Tu carga viral detectable continúa aumentando, a pesar de que sigues tomando el régimen de medicamentos anti VIH que te recetaron.

Sin embargo, mientras que la carga viral puede ayudarte a determinar si tu régimen de medicamentos anti VIH sigue funcionando correctamente, no puede explicar por qué dejó de funcionar como debería.

La verdad es que una carga viral en aumento no significa necesariamente que se hayan producido mutaciones de resistencia al medicamento. Una carga viral detectable puede deberse a una adherencia insuficiente o a una absorción disminuida. Aunque finalmente tanto una como otra pueden llevar a la aparición de mutaciones que causan resistencia a los medicamentos, la carga viral puede volverse detectable antes de que aparezcan dichas mutaciones. Por lo tanto, es importante actuar rápido y determinar la causa por la cual la carga viral está aumentando, inmediatamente después de que se hizo detectable.

Si se desarrollaron mutaciones de resistencia, los análisis de carga viral no podrán determinar si el virus se hizo resistente a un medicamento específico o a todo el régimen. Asimismo, en una persona con VIH resistente a los medicamentos, los análisis de carga viral no pueden determinar cuál es el medicamento o cuál es la combinación de medicamentos con probabilidades de ser más eficaz en el futuro.

Las personas que viven con el VIH y los proveedores de atención médica disponen de dos pruebas o ensayos, para detectar la resistencia a los medicamentos. La primera se llama prueba genotípica. Las pruebas genotípicas pueden ayudar a determinar si hay mutaciones específicas que estén causando resistencia a los medicamentos o el fracaso del tratamiento. El segundo método, llamado prueba fenotípica, es una medición más directa de la resistencia y en forma más específica, de la sensibilidad del VIH de una persona a determinados medicamentos para combatirlo.

¿Qué es el análisis de resistencia genotípica?

La prueba de resistencia genotípica examina la estructura genética real (o genotipo) del VIH obtenido de una persona (sólo se necesita una simple muestra de sangre). Se examina al VIH para detectar la presencia de ciertas mutaciones genéticas conocidas por causar resistencia a determinados medicamentos.

Por ejemplo, tal como dijimos en la pregunta anterior "¿Cómo se producen las mutaciones antes de iniciar el tratamiento anti VIH?" los investigadores saben que Epivir® (3TC) no es eficaz frente a formas del VIH que contienen la mutación "M184V" en su enzima transcriptasa reversa. Si una prueba de resistencia genotípica descubre una mutación en la posición M184V, es posible que el VIH de esa persona sea resistente a Epivir y que no responda al mismo.

Muchos medicamentos, como los inhibidores de la proteasa y otros análogos nucleósidos, necesitan patrones de mutaciones complejos para que se produzca resistencia.

Para realizar una prueba genotípica, los laboratorios usan algo llamado "tecnología de PCR" para crear muchas copias o "amplificar" el material genético del VIH. Una vez que se completó la amplificación, es posible examinar detenidamente las secuencias genéticas de ciertas enzimas virales (como la transcriptasa reversa y la proteasa) para detectar mutaciones. Según el tipo y el número de mutaciones halladas, el laboratorio puede determinar si alguien desarrolló resistencia a un determinado medicamento, debido a que casi todos los medicamentos siguen un patrón fijo de mutaciones.

En la realidad, existen dos tipos de pruebas genotípicas: los ensayos de mutaciones puntuales y los ensayos secuenciales ("ensayo" es otra forma de decir "prueba o análisis"). Los ensayos secuenciales buscan cualquier mutación en las enzimas transcriptasa reversa o proteasa. Los ensayos de mutaciones puntuales buscan mutaciones clave en estas enzimas conocidas por causar resistencia a los medicamentos. La mayoría de los laboratorios usan ensayos de mutaciones puntuales, debido a que son más fáciles de realizar (y más baratos), y la interpretación de sus resultados es más sencilla.

Para que las pruebas genotípicas den resultados exactos, generalmente requieren una muestra de sangre de una persona que esté tomando un medicamento anti VIH y que tenga una carga viral mayor a 1.000.

Si se interrumpe el tratamiento antes de extraer la sangre para realizar una prueba genotípica, es posible que el virus de tipo salvaje en el cuerpo sobrepase al virus mutante. Por lo tanto, es posible que los resultados no muestren mutaciones de resistencia a los medicamentos, a pesar de que puede haber pequeñas cantidades de cepas resistentes a los medicamentos en el cuerpo de la persona, y que puedan crecer rápidamente cuando se reinicia el tratamiento con los mismos medicamentos.

Las pruebas de resistencia genotípica pueden completarse en pocos días. Una sola prueba genotípica puede costar de $ 300 a $ 500, aunque por lo general están cubiertas por las pólizas de seguro de salud y por otros programas de reintegros de gastos.

¿Cuáles son algunas de las limitaciones de las pruebas de resistencia genotípica?

A pesar de que los investigadores han identificado una serie de mutaciones que pueden causar resistencia a los medicamentos, no conocen todo sobre ellas. Se sabe que algunas combinaciones de esas mutaciones hacen que el virus se vuelva más resistente a los medicamentos anti VIH que con otras combinaciones de mutaciones. Los investigadores continúan tratando de determinar cuáles son las secuencias de mutaciones más importantes.

También es cierto que los investigadores aún no han identificado completamente a algunas mutaciones genéticas. Esto es lo que sucede con medicamentos como Videx® (ddI), Viread® (tenofovir) y Kaletra® (lopinavir/ritonavir). En las personas que toman estos medicamentos, seguramente se produce resistencia. Sin embargo, los investigadores recién empiezan a determinar cuáles son las mutaciones genéticas exactas que hacen que el VIH se vuelva menos sensible a esos medicamentos.

Las mutaciones conocidas por causar resistencia a Retrovir® (AZT) y Epivir® (3TC) también pueden llevar a conclusiones equivocadas. Por ejemplo, una prueba de resistencia genotípica puede mostrar que el VIH de una persona tiene varias mutaciones genotípicas que causan resistencia a Retrovir. Sin embargo, si la persona también está tomando Epivir (que aparentemente aumenta la sensibilidad del VIH a Retrovir), es factible que esas mutaciones genéticas no reflejen con exactitud la cantidad de resistencia a Retrovir.

Y también tenemos que tener en cuenta otra limitación: las pruebas genotípicas no evalúan la estructura genética de poblaciones pequeñas de VIH halladas en una muestra de sangre. Por ejemplo, podría haber una población de VIH que contenga una mutación en la posición "M184V" (la mutación que provoca resistencia a Epivir). A menos que esta cepa en particular represente más del 20 % de la población del VIH hallada en una muestra de sangre, hay posibilidades de que la prueba no la detecte.

¿Qué es el análisis de resistencia fenotípica?

A diferencia del análisis de resistencia genotípica, que busca las mutaciones genéticas especiales que provocan la resistencia a los medicamentos, la prueba fenotípica mide directamente la sensibilidad (o fenotipo) del VIH de una persona en respuesta a ciertos medicamentos antivirales.

Para decirlo de manera sencilla, la prueba fenotípica se realiza colocando muestras del VIH de una persona en tubos de ensayo con cada medicamento anti VIH para observar cómo reacciona el virus. Se evalúa la capacidad del virus de multiplicarse (o de no multiplicarse) en presencia de cada medicamento anti VIH. El virus se expone a distintas potencias, o concentraciones, de cada medicamento anti VIH. Se compara la capacidad del virus de cada persona para reproducirse ante la presencia de los medicamentos, con la de algunos virus de tipo salvaje conocidos por ser 100% sensibles a todos los medicamentos anti VIH. La comparación entre el virus de la persona y el virus de tipo salvaje brinda los resultados del fenotipo.

Estos resultados informan a los doctores la cantidad de medicamento que se necesita para detener en un 50% la reproducción del VIH (comparado con la cantidad que se necesita para detener en un 50% la reproducción del virus de tipo salvaje). Eso se llama CI50, en donde "CI" quiere decir "concentración inhibitoria." En otras palabras, el laboratorio que realiza una prueba fenotípica está tratando de determinar la cantidad de medicamento necesaria para detener la reproducción del VIH. Si tan solo se precisa la cantidad habitual de medicamento (una concentración igual a la usada normalmente por las personas VIH positivas) significa que el VIH no es resistente al medicamento. Si se necesitan cantidades mayores del medicamento para detener la reproducción del VIH, se considera que el VIH es resistente al medicamento usado en el análisis.

Eso les permite a los doctores "cuantificar" el nivel de resistencia del paciente. Si una persona muestra resistencia a un medicamento en particular, ese medicamento aún puede ser eficaz, siempre que el nivel de resistencia de esa persona no sea demasiado alto. El máximo nivel de resistencia que alguien puede tener antes de considerar que un medicamento dejó de ser efectivo se llama "valor límite". Con esta información, en lugar de descartar inmediatamente un medicamento debido a que se detectó resistencia, los doctores pueden evaluar el nivel de resistencia de una persona para determinar si el medicamento sigue siendo una opción posible de tratamiento.

A diferencia de las pruebas genotípicas, generalmente las pruebas de resistencia fenotípica no exigen una carga viral alta (la prueba puede brindar resultados aún cuando la carga viral sea inferior a 1.000, aunque es posible que requiera un nivel superior a 500 para detectar el virus). Sin embargo, al igual que con la prueba genotípica, se recomienda que los pacientes estén tomando medicamentos anti VIH durante el período en que se extrae la sangre para el análisis.

Dado que las pruebas fenotípicas miden directamente la sensibilidad del virus a determinados medicamentos, muchos investigadores creen que estas pruebas son más completas y confiables que las genotípicas.

¿Cuáles son algunas de las limitaciones del análisis de resistencia fenotípica?

Los procedimientos de resistencia fenotípica son relativamente complejos y pueden requerir más tiempo que las pruebas genotípicas para producir resultados exactos (de 10 a 14 días). También son más caros que las pruebas genotípicas. Una prueba fenotípica puede costar de $750 a $900, aunque por lo general están cubiertas por las pólizas de seguro de salud y otros tipos de programas de reintegros.

Al igual que las pruebas de resistencia genotípicas, las fenotípicas no pueden evaluar la sensibilidad de pequeñas poblaciones de VIH halladas en una muestra de sangre. Por ejemplo, podría haber una población de VIH que no es sensible a Epivir. A menos que esta cepa en particular represente más del 10% al 20% de la población de VIH hallada en la muestra, existe la posibilidad de que la prueba no la detecte.

Otro reto es que los investigadores aún no saben con seguridad cuál es el nivel de resistencia que genera el fracaso de un tratamiento. Como mencionamos antes, ésto se llama valor límite (no siempre está claro cuál es este nivel para cada medicamento). Por ejemplo, una reducción de cinco, seis o siete veces en la sensibilidad del VIH a un inhibidor de la proteasa se considera "moderada". Pero, ¿existe una diferencia significativa entre una reducción de cinco veces su valor y una de siete veces? Los investigadores continúan tratando de descubrir cuál es el nivel de resistencia que determina que un medicamento dejó de ser útil.

¿Qué pasa si se usan el análisis de resistencia genotípica y fenotípica juntos?

Ciertamente, el uso de ambas pruebas a la vez puede ayudar a compensar algunas de las debilidades que tiene cada una de ellas por separado.

La compañía ViroLogic, analiza el fenotipo y el genotipo de una muestra de sangre y brinda los resultados de ambas pruebas en un mismo informe de laboratorio, llamado PhenoSense GT™. Normalmente, el tiempo para obtener los resultados de ambas pruebas es el mismo que el que lleva realizar una prueba de resistencia fenotípica (cerca de dos semanas). Si bien esta combinación de pruebas cuesta más y lleva más tiempo que una prueba genotípica común, tú y tu doctor tendrán un perfil de resistencia más completo para tomar las decisiones de tratamiento, que si sólo realiza una de las pruebas.

Otra compañía, Tibotec-Virco, utiliza una prueba llamada VirtualPhenotype™. Este método usa sus propios resultados de las pruebas genotípicas para descubrir cuál es el fenotipo del virus, sin llegar a realizar una prueba fenotípica. Para ello, primero analiza el genotipo del VIH. Una vez determinado el genotipo, el laboratorio busca en una base de datos que contiene los genotipos de miles de muestras de VIH extraídas de otros pacientes. Entonces, recupera los fenotipos (los CI50) que corresponden a esas muestras, promedia todos los datos juntos y predice cuáles son los medicamentos a los que esa muestra de sangre será sensible o resistente.

¿Pueden usarse los análisis de resistencia a los medicamentos antes de que alguien inicie un tratamiento anti VIH por primera vez?

Quizás. Si nos basamos en lo que se sabe sobre la propensión a errores en el proceso de reproducción del VIH, se puede asumir que todas las personas infectadas con el VIH tienen al menos algunas formas de VIH que son resistentes a algún medicamento antes de iniciar el tratamiento. Sin embargo, con frecuencia estas cepas son muy pocas y su potencia es demasiado limitada como para poder competir con el virus de tipo salvaje, y hay grandes posibilidades de que terminen por ser destruidas, una vez iniciado el tratamiento combinado de medicamentos anti VIH. En otras palabras, es posible que las pruebas genotípicas o fenotípicas no brinden un panorama exacto de la resistencia a los medicamentos antes de iniciar el tratamiento.

Los análisis de resistencia a los medicamentos podrían demostrar su utilidad en las personas que acaban de infectarse con cepas de VIH resistentes a varios medicamentos (MDR, sigla en inglés). Poco después de que una cepa MDR ingresa al cuerpo, comienza a reproducirse. Con el tiempo, surge una cepa de tipo salvaje del VIH que domina a la población viral. Por eso, para poder usar análisis de resistencia a los medicamentos, es posible que la sangre deba extraerse poco después de que se produjo la infección (es decir, a las pocas semanas o posiblemente, un par de meses después de producida). Lamentablemente, sólo un porcentaje pequeño de personas saben cuándo se infectaron o van a ver a su proveedor de atención médica inmediatamente después de infectarse. Si una persona sabe que acaba de infectarse y decide junto con su médico iniciar el tratamiento, deberá hacerlo antes de obtener los resultados de los análisis de resistencia. Posteriormente, si se detecta resistencia a algún medicamento, el régimen de tratamiento podrá ajustarse durante las semanas siguientes.

¿Pueden usarse los análisis de resistencia a los medicamentos para escoger un nuevo régimen de tratamiento después de que fracasó el régimen inicial?

Sí. El análisis de carga viral puede ayudar a determinar si el tratamiento está fracasando. Por otro lado, los análisis de resistencia a los medicamentos pueden jugar un valioso papel al ayudar a los doctores y a sus pacientes a entender por qué se produjo el fracaso y cuáles son las opciones de tratamiento disponibles.

Si la carga viral no llega a ser indetectable después de iniciado un nuevo régimen de tratamiento, o vuelve a ser detectable después de un período de permanecer indetectable, los análisis de resistencia a los medicamentos pueden ayudar a determinar la causa. Si no se detectan mutaciones (con los ensayos genotípicos) o el VIH sigue siendo sensible a los medicamentos que se están usando (con los ensayos fenotípicos), el problema puede ser la falta de adherencia/cumplimiento o una absorción insuficiente. Es mejor resolver estos problemas antes de que aparezcan mutaciones que provoquen resistencia.

Si se detectan mutaciones, o se determina que el VIH está perdiendo la sensibilidad a los medicamentos que se están usando, los análisis de resistencia pueden ayudar a determinar cuáles de los otros medicamentos anti VIH podrían ser eficaces contra el virus.

Hay muchos estudios que demuestran que tanto las pruebas genotípicas como las fenotípicas pueden ser útiles tanto para los pacientes como para sus proveedores de atención médica, a fin de escoger un régimen nuevo después de que el inicial fracasó. Los pacientes que usan los análisis de resistencia a los medicamentos podrían ser capaces de mantener un nivel indetectable de la carga viral durante un mayor período que aquellos que no los utilizan.

Con los análisis de resistencia a los medicamentos, también puede ser posible quitar uno o más medicamentos ineficaces de una determinada combinación. Por ejemplo, en un estudio publicado en el Journal of the American Medical Association en enero de 2000, realizado en personas que estaban tomando una combinación anti VIH formada por Crixivan® (indinavir), Retrovir® (AZT) y Epivir® (3TC), 17 pacientes experimentaron aumentos en la carga viral durante el tratamiento. Aunque parecería sensato culpar a la resistencia a diversos medicamentos, por dichos aumentos en la carga viral, los análisis de resistencia demostraron que 14 pacientes habían desarrollado resistencia únicamente a Epivir, (por lo general, en estos pacientes Crixivan podría continuar bloqueando al VIH).

Los análisis de resistencia a los medicamentos también pueden contribuir a determinar qué puede hacerse con respecto a la resistencia parcial. Por ejemplo, una prueba fenotípica podría determinar que el VIH es parcialmente (en contraposición a completamente) resistente a un determinado inhibidor de la proteasa (por ej., Crixivan). En este caso, podría ser posible agregar sencillamente otro medicamento [por ej., una dosis baja de Norvir® (ritonavir)] para aumentar la cantidad de Crixivan en el cuerpo. Al aumentar la cantidad de Crixivan, hay más medicamento disponible para combatir al virus parcialmente resistente.

¿Cómo se puede evitar la resistencia a los medicamentos?

Hay varios pasos que las personas VIH positivas pueden seguir para prevenir (o, al menos reducir) la aparición de resistencia:

	Aprende todo lo que puedas sobre los medicamentos anti VIH. Cuanto más sepas, más fácil te resultará tomar las decisiones de tratamiento que te ayuden a evitar la resistencia a los medicamentos. Una buena forma de comenzar es leer la información sobre los medicamentos anti VIH que te brindamos en este sitio.
	Inicia el tratamiento con un régimen anti VIH poderoso. Es posible que el primer paso que des durante tu tratamiento anti VIH se convierta en tu mejor oportunidad para suprimir el virus por completo, y de prevenir el desarrollo de la resistencia a los medicamentos. Si deseas obtener un resumen sobre cuándo te conviene iniciar el tratamiento y una guía sobre cuáles son los medicamentos que debes usar primero, haz clic en el siguiente enlace: ¿Cuándo debo iniciar el tratamiento y qué debo tomar primero?
	Asegúrate de seguir las instrucciones. Es muy importante que las personas VIH positivas tomen sus medicamentos anti VIH tal como se los recetaron. La omisión de dosis, no tomar el número exacto de pastillas o comer cuando las pastillas deben tomarse con el estómago vacío, son algunas de las causas que provocan aumentos en la carga viral y que aparezcan mutaciones que favorecen la resistencia a los medicamentos (ver "adherencia").
	Comunícate con tu doctor. Es importante que sepas cómo debes tomar tus medicamentos en forma adecuada e informar a tu médico sobre cualquier problema que sea importante para evitar la resistencia a los medicamentos.
	Al iniciar el tratamiento vigila los efectos de tus medicamentos con frecuencia y posteriormente, en forma periódica. Con frecuencia, el primer signo del desarrollo de resistencia es un aumento en la carga viral. Además, existen informes de personas que se infectan con VIH resistente a los medicamentos. Vigilar la carga viral es una buena forma de prevenir la resistencia a los medicamentos. Si deseas obtener más información sobre cómo interpretar los resultados del análisis de carga viral, haz clic en el siguiente enlace: Entender el análisis de la carga viral